Здоровый рацион: как получить серотонин и не набрать лишние килограммы во время праздников

Здоровый рацион: как получить серотонин и не набрать лишние килограммы во время праздников Позы

5-HT в кишечном гомеостазе

2.1. Метаболизм 5-HT в кишечнике

5-HT в основном известен своим действием на центральную нервную систему и ключевой ролью в регуляции настроения и поведения. Однако только около 5% от общего количества 5-HT в организме человека вырабатывается серотонинергическими нейронами центральной нервной системы.

2.1.1. Эндогенный синтез 5-HT

В периферических тканях биосинтез 5-HT происходит в различных клетках, таких как адипоциты [7], β-клетки поджелудочной железы [8] и остеокласты [9]. Кроме того, иммунные клетки, такие как моноциты [10,11], тучные клетки [12], макрофаги [10,13], дендритные клетки (DCs)

[14], В-клетки [15] и Т-клетки [13,16], экспрессируют триптофангидроксилазу (TpH), способствующую выработке 5-НТ. Интересно, что в желудочно-кишечном тракте 90%, наибольший уровень энтерального 5-HT, синтезируется энтерохромаффинными клетками (EC-клетками). Миэнтерическое сплетение ENS отвечает за синтез оставшейся продукции 5-HT в кишечнике (Таблица 1) [17].

Таблица 1. Экспрессия TpH1 и SERT иммунными и эпителиальными клетками

Тип клеток

TpH1

SERT

B-клетки [15]

DCs [14]

Тучные клетки [12]

Макрофаги [10,13]

Моноциты [10,11]

T-клетки [13,16]

Тромбоциты [21,22]

Энтероциты [23]

EC-клетки [19,24,25]

DCs: дендритные клетки; EC-клетки: энтерохромаффинные клетки; TpH1: триптофангидроксилаза 1; SERT: рецептор обратного захвата серотонина

Незаменимая аминокислота триптофан является предшественником биосинтеза 5-HT [5]. Этот метаболический путь является двухфазным. Во-первых, ограничивающий скорость фермент TpH катализирует превращение L-триптофана в 5-гидрокситриптофан (5-HTP) [18].

Во-вторых, происходит быстрое преобразование; превращения 5-HTP в 5-HT под действием фермента декарбоксилазы ароматической L-аминокислоты [18]. Были идентифицированы две изоформы TpH: TpH1, который в основном экспрессируется EC-клетками и отвечает за большую часть периферической продукции 5-HT, и TpH2, который экспрессируется энтеросолюбильными нейронами и серотонинергическими нейронами в головном мозге [19,20].

5-HT, производный от TpH1, участвует в воспалении кишечника через активацию иммунных ответов, тогда как 5-HT, полученный из TpH2 в ENS, регулирует перистальтику кишечника и нейрогенез кишечника [19].

2.1.2. Высвобождение и обратный захват 5-HT

EC-клетки способны воспринимать сигналы в просвете кишечника, такие как pH, изменения питательных веществ, токсины или нейромодулирующие агенты, и реагировать на механические стимулы, такие как сокращения мышц кишечника, вызывающие высвобождение 5-HT.

Для этого, во-первых, 5-HT секвестрируется в гранулы с помощью везикулярного транспортера моноаминов 1 (VMAT1) [9,26]. Затем эти гранулы переносятся на мембрану, где 5-HT высвобождается с помощью рецептора обратного захвата серотонина (SERT) на базальной стороне собственной пластинки или в просвете кишечника на апикальной стороне мембраны [18,24,25].

Высвобожденный 5-HT может поглощаться через SERT энтероцитами слизистой оболочки, где он может метаболизироваться [23]. Здесь большая часть 5-HT расщепляется моноаминоксидазой (MAO), ферментом, расположенным в митохондриях, который катализирует дезаминирование многих биогенных аминов [27].

Конечными продуктами этого метаболического пути являются либо 5-гидроксииндолуксусная кислота, либо, в незначительных количествах, 5-гидрокситриптофол, которые выводятся с мочой [28]. В энтероцитах 5-HT может также метаболизироваться 5′-дифосфоглюкуронозилтрансферазой до своего неактивного метаболита 5-гидрокситриптамин (5-HTO) глюкуронида [29].

Большая часть 5-HT, высвобождаемого из EC-клеток, попадает в кровоток через капиллярные русла в подслизистой части стенки кишечника. Большая часть 5-HT поглощается тромбоцитами крови через SERT, где он снова упаковывается в гранулы с помощью VMAT1 или может разлагаться различными внутриклеточными ферментами, включая МАО [21,30,31].

Нейрональный 5-HT, продуцируемый в ENS, высвобождается пресинаптическими нейронами и активирует постсинаптические 5-HT рецепторы (HTR или 5-HTR) [3]. Впоследствии он может транспортироваться обратно в пресинаптические нейроны с помощью SERT, где он деактивируется.

2.1.3. Микробный синтез 5-HT

Только небольшая часть доступного триптофана, содержащегося в рационе, преобразуется хозяином в 5-НТ (1-2%). Подавляющее большинство попадает в кинурениновый путь, где он преобразуется индоламин-2,3-диоксигеназой (IDO) в различные биологически активные вещества, такие как кинуреновая, пиколиновая и хинолиновая кислоты [32,33].

Эти другие производные триптофана взаимодействуют с арилуглеводородным рецептором (AHR), генами, активируемыми цитозольным лигандом, факторами транскрипции, которые модулируют иммунные ответы, поддерживают функцию эпителиального барьера и предотвращают воспаление кишечника [34].

Важная часть пищевого триптофана (4–6%) также метаболизируется микробиотой кишечника [32]. Кроме того, минимальные пропорции пищевого триптофана используются млекопитающими для синтеза белка [35], и, наконец, примерно 0,5% выводится с мочой [36].

Хотя метаболизм триптофана микробиотой кишечника ограничен, существенно снижен, концентрации 5-НТ в сыворотке крови и повышенные концентрации триптофана были продемонстрированы у мышей без микробов по сравнению с мышами, выращенными обычным способом [37,38,39,40,41,42].

Эти уровни могут быть восстановлены путем колонизации мышей без микробов кишечной микробиотой из фекалий традиционно выращенных мышей или человеческих фекалий [38,40,42]. Аналогичные результаты наблюдались у традиционно выращенных мышей или крыс, получавших антибиотики [37,43,44].

Это связано с тем, что бактерии, как показано, конкурируют с хозяином за пищевой триптофан, поглощая триптофан и превращая его в производные, такие как индол и скатол [32,33].

Кроме того, комменсальные бактерии в толстой кишке, такие как Clostridium sporogenes и Ruminococcus gnavus, которые связаны с ВЗК, способны поглощать триптофан и разлагать его до триптамина путем декарбоксилирования [45,46,47,48].

Интересно, что некоторые виды бактерий показали in vitro способность превращать триптофан в 5-HT (Таблица 2) [50,51,52,53]. Тем не менее, до сих пор остается неизвестным, какова физиологическая функция 5-HT у бактерий, имеет ли микробное образование 5-HT также in vivo у млекопитающих, и если да, то имеют ли продуцируемые концентрации какое-либо биологическое значение для хозяина.

Рисунок 1. Метаболизм 5-НТ в кишечнике. Энтероэндокринные клетки эпителия кишечника синтезируют 5-НТ из триптофана. Этот процесс напрямую (через доступность триптофана) и косвенно (стимулирование синтеза микробными метаболитами) регулируется микробиотой кишечника.

Таблица 2. Некоторые виды бактерий, способные к синтезу 5-HT.

Штаммы бактерий

Присутствует в кишечнике человека

Тип

Семейство

Lactococcus lactis subsp. cremoris (MG 1363) [51]

Используется как пробиотик

Firmicutes

Streptococcaceae

Lactococcus lactis subsp. lactis (IL1403) [51]

Используется как пробиотик

Firmicutes

Streptococcaceae

Lactobacillus plantarum (FI8595) [51]

Firmicutes

Lactobacillaceae

Streptococcus thermophilus (NCFB2392) [51]

Используется как пробиотик

Firmicutes

Streptococcaceae

Escherichia coli K-12 [52]

Proteobacteria

Enterobacteriaceae

Morganella morganii (NCIMB, 10466) [53]

Proteobacteria

Morganellaceae

Klebsiella pneumoniae (NCIMB, 673) [50,53]

Proteobacteria

Enterobacteriaceae

Hafnia alvei (NCIMB, 11999) [53]

Proteobacteria

Hafniaceae

Corynebacterium sp. [50]

Actinobacteria

Corynebacteriaceae

Aeromonas [50]

Proteobacteria

Aeromonadaceae

Citrobacter [50]

Proteobacteria

Enterobacteriaceae

Enterobacteria aglomerans [50]

Патологические состояния

Proteobacteria

Erwiniaceae

Shigella [50]

Proteobacteria

Enterobacteriaceae

Achromobacter xylosoxidans [50]

Proteobacteria

Alcaligenaceae

Chromobacterium [50]

Патологические состояния

Proteobacteria

Neisseriaceae

Acinetobacter [50]

Proteobacteria

Moraxellaceae

Listeria monocytogenes [50]

Firmicutes

Listeriaceae

Staphylococcus aureus [50]

Firmicutes

Staphylococcaceae

ВЗК, включая болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), характеризуются хроническим воспалением кишечника [54]. В настоящее время им страдает до 0,5% населения земного шара, и наблюдается более высокая распространенность в районах, ведущих западный образ жизни [55].

У пациентов с ВЗК наблюдается измененный состав микробиома кишечника, в основном характеризующийся уменьшением микробного разнообразия, в том числе уменьшением Firmicutes с истощением кластера Clostridium IV и XIV и увеличением видов Enterobacteriaceae [56].

При сравнении бактериальных семейств, измененных при ВЗК, с большой сетью совместного обилия, можно сделать вывод, что члены типа Firmicutes семейства Streptococcaceae были увеличены у пациентов с БК и ЯК, в то время как уровень обилия семейства Lactobacillaceae был повышен у пациентов с БК, но снижен у пациентов с ЯК [57].

Бактерии из семейства Enterobacteriaceae типа Proteobacteria были более многочисленны у пациентов с БК и в меньшей степени у пациентов с ЯК [57]. Все эти бактерии способны продуцировать 5-HT, и, следовательно, эти данные указывают на то, что микробный метаболизм 5-HT потенциально изменен у пациентов с ВЗК.

2.1.4. Модуляция синтеза 5-HT хозяина кишечной микробиотой

Помимо прямого воздействия на доступность триптофана, модели на животных показали, что микробиота кишечника также косвенно влияет на доступность триптофана, активируя гены хозяина, кодирующие ферменты, участвующие в катаболизме триптофана через кинурениновый путь [58,59].

Например, было показано, что некоторые бактериальные штаммы, такие как Bifidobacterium infantis, повышают уровни триптофана в плазме при введении крысам за счет снижения активности IDO в кинурениновом пути. В результате более доступный триптофан может быть использован хозяином для синтеза 5-HT [59].

Также показано, что микробные метаболиты напрямую влияют на выработку 5-HT хозяином. Показано, что в толстой кишке мышей, свободных от микробов, уровни экспрессии TpH1 снижаются, в то время как уровни экспрессии ферментов, регулирующих накопление, высвобождение и деградацию 5-HT, остаются неизменными.

Кроме того, многие исследования показали, что микробиота кишечника, особенно спорообразующие микробы, может способствовать выработке 5-HT EC-клетками посредством стимуляции TpH1 [37]. Наиболее хорошо изученными метаболитами, влияющими на синтез 5-HT, являются короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) и вторичные желчные кислоты, особенно дезоксихолат.

SCFAs, такие как ацетат, пропионат и бутират, возникают в результате анаэробной ферментации пищевых волокон в кишечнике и продуцируются бактериями, принадлежащими к Firmicutes и Bacteroidetes, двум наиболее доминирующим типам микробиома кишечника человека [60].

Микробные и диетические SCFAs стимулируют рецепторы свободных жирных кислот в EC-клетках, что увеличивает TpH1 и, следовательно, продукцию 5-HT [60]. Желчные кислоты могут активировать связанный с G-белком рецептор желчных кислот TGR5, экспрессируемый EC-клетками и внутренними первичными афферентными нейронами, чтобы стимулировать секрецию 5-HT [61].

Недавние эксперименты показали, что другие микробные метаболиты, такие как α-токоферол, холат, тирамин и п-аминобензоат, также увеличивают секрецию 5-HT из ЕС-клеток, в то время как другие исследования показали, что такой же эффект вызывается бактериальными токсинами, такими как токсин холеры и липополисахарид Escherichia coli (LPS, ЛПС) [37,62]. Вырабатываемый микробами триптамин также может индуцировать выработку 5-HT нейронами кишечника [63].

Микробы также могут увеличивать доступность 5-HT другими способами. Свободные от микробов мыши, колонизированные свободными от патогенов микробами, показывают небольшую, но значительную долю 5-HT, которая образуется в результате деконъюгации глюкуронида 5-HTO в печени и попадает в просвет кишечника через желчный проток [64].

Для этого процесса необходим бактериальный фермент β-глюкуронидаза [64]. Во-вторых, экспрессия и функционирование SERT хозяина, по-видимому, изменяется из-за наличия кишечной микробиоты.

2.1.5. Метаболизм 5-HT хозяина влияет на состав и функционирование микробиоты

Исследования in vitro показывают, что 5-HT оказывает влияние на рост бактерий, поскольку при введении 2 × 10-5 M 5-HT наблюдалось усиление роста и усиление агрегации клеток в культурах E. coli и Rhodospirillum rubrum.

Однако при стимуляции в более высоких концентрациях наблюдались противоположные результаты [66]. Соответственно, доступность 5-HT может влиять на состав микробиоты кишечника, поскольку было показано, что мыши TpH1 /− и TpH1−/−, демонстрирующие разное количество кишечного 5-HT, имеют различия в составе микробиоты кишечника.

Безмикробные мыши, колонизированные кишечной микробиотой мышей TpH1 /− после лечения декстрансульфатом натрия (DSS), вызывающего колит, содержали меньше Akkermansia muciniphila и демонстрировали более тяжелый колит, чем безмикробные мыши, колонизированные микробиотой TpH1−/−.

Эта бактерия использует муцин в качестве источника энергии для производства SCFA, заставляя бокаловидные клетки производить больше слизи. Следовательно, она способствует укреплению кишечного барьера и модуляции иммунных ответов [67]. Более того, 5-HT может снижать экспрессию гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR-γ), и тем самым продукцию антимикробного пептида β-дефенсина [68].

Интересно, что Bacteroides thetaiotaomicron и Enterococcus faecalis, как было показано, активируют PPAR-γ кишечного эпителия [69,70]. В других экспериментах было показано, что 5-HT ингибирует активацию PPAR-γ, подавляя рост этих микробов [62].

Дальнейшие доказательства прямого влияния доступности 5-HT на микробы кишечника предоставлены мышами SERT−/− (т.е.дефицитные по SERT – ред.), у которых изменился бактериальный состав как в образцах фекалий, так и в образцах слепой кишки.

Более конкретно, эти мыши показывают более высокие уровни бацилл, включая роды Lactobacillus, Streptococcus, Enterococcus и Listeria, но значительно меньшие количества видов Bifidobacterium и Akkermansia muciniphilia [72].

Кроме того, Turicibacter sanguinis, обычный кишечный микроб, обнаруживаемый в просвете кишечника, экспрессирует мембранный белок, названный CUW_0748, который гомологичен SERT и способен поглощать 5-HT из кишечной среды [71]. В случаях чрезмерной доступности 5-HT, например, при воспалительных процессах [73,74,75,76], колонизация T. sanguinis увеличивается, и метаболизм липидов в организме хозяина изменяется [71].

Предполагается, что бактерии, продуцирующие SCFAs, такие как T. sanguinis, совместно эволюционировали, чтобы стимулировать синтез 5-HT, который они впоследствии используют для успешной колонизации кишечника. Интересно, что род Turicibacter, как обнаружено, увеличивается в образцах от пациентов с ВЗК [77].

2.2. Сигнализация 5-HT

 2.2.1. HTRs в иммунной системе

Моноамины, в том числе 5-HT, продуцируемые в ENS желудочно-кишечного тракта, могут влиять на иммунные ответы посредством активации рецепторов HTRs, обнаруженных на иммунных клетках [6,78].

Как показано в таблице 3, почти каждый рецептор или подтип рецептора распределен по более чем одному типу иммунных клеток, создавая разнообразную и сложную сеть HTRs в иммунной системе с различными функциями. По крайней мере 14 HTR млекопитающих разделены на отдельные классы (HTR1-7) на основании их функциональных, структурных и трансдукционных характеристик [79].

Эта гетерогенность является результатом клеточных механизмов, таких как редактирование РНК, альтернативный сплайсинг, гомо- и гетеродимеризация, а также полиморфные варианты [79]. Все классы, за исключением HTR3, содержат рецепторы, связанные с G-белками (GPCRs), активирующие внутриклеточный каскад вторичных мессенджеров [80].

Аденилатциклаза отрицательно связана с рецепторами HTR1 и HTR5, что означает, что их активация подавляет цАМФ [80].

Напротив, активация рецепторов HTR4, HTR6 и HTR7 увеличивает уровни цАМФ [80].

Класс HTR2 связан с активацией путей инозитолтрифосфата и диацилглицерина, что приводит к повышению внутриклеточного Ca2 [79]. HTR3 представляет собой ионный канал, управляемый лигандом Cys-петли, и его активация вызывает быструю деполяризацию плазматической мембраны [81].

Таблица 3. Экспрессия HTRs иммунными и эпителиальными клетками.

Типы клеток

Подтип рецептора (HTR-)

B-клетки [82]

1A, 2, 3, 7

Незрелые дендритные клетки (DCs) [83]

1B, 1E, 2A, 2B, 3

Зрелые дендритные клетки (DCs) [83]

2A, 3, 4, 7

Эозинофилы [84]

1A, 1B, 1E, 2A, 2B, 6

Тучные клетки [85]

1A, 1B, 1E, 2A, 2B, 2C, 3, 4, 7

Макрофаги [10,82,86,87]

1A, 2A, 2B, 2C, 3, 4, 7

Моноциты [88]

1E, 2A, 3, 4, 7

Нейтрофилы [82]

7

NK [82]

1A, 2A, 2B, 2C

T-клетки [89,90,91,92]

1A, 1B, 2A, 7

Тромбоциты [93]

2A, 3

Клетки Панета [94]

2A

Энтероциты [94,95]

2A, 4

Бокаловидные клетки [95,96]

4

EC-клетки [95,97]

1A, 4

DC: дендритная клетка; EC-клетки: энтерохромаффинные клетки; NK: естественный киллер.

2.2.2. Серотонилирование

Серотонилирование является независимым от рецептора механизмом передачи сигналов 5-НТ [98]; это создание глутамиламиновых связей между 5-НТ и небольшими ГТФазами (англ.GTPases), такими как Rho и Rab4, катализируемое ферментом трансглутаминазой в тромбоцитах.

Это взаимодействие предотвращает гидролиз гуанозинтрифосфата (ГТФ или англ. GTP) и приводит к экзоцитозуα-гранул из тромбоцитов.

2.3. Роль 5-HT в воспалении

Во время воспаления кишечника количество EC-клеток часто увеличивается, что может привести к более высоким уровням высвобождаемого 5-HT [29]. В нормальных условиях большая часть 5-НТ транспортируется через SERT к энтероцитам для деградации или в тромбоциты крови для хранения [21,23,31], но при воспалении кишечника избыток 5-НТ активирует местные иммунные клетки через HTRs.

Иммунные клетки, такие как Т-клетки, дендритные клетки (DCs) и макрофаги, способны вызывать активацию провоспалительных путей и секрецию провоспалительных цитокинов. Кроме того, высвобожденный 5-НТ действует как хемоаттрактант, рекрутирующий лейкоциты в очаг воспаления [11].

Эти процессы будут описаны в разделах ниже. Кроме того, при стимуляции микробами, растворимыми факторами, такими как факторы активации тромбоцитов или IgE-содержащие структуры, тромбоциты секретируют 5-HT, который впоследствии активирует другие тромбоциты через HTR2A и HTR3, что приводит к внутриклеточному высвобождению Ca2 и стабилизации активации тромбоцитов [11,93].

Таблица 4. Влияние стимуляции HTR на иммунные и эпителиальные клетки.

Тип клеток

Источник образца

и стимуляция 5-HTR

Эффект

Базофилы

Мыши (костимуляция IL-3) [99]

IL-4 ↓
IL-6 ↓
Секреция гистамина ↓

Кровь человека (костимуляция IL-3) [99]

IL-4 ↓
IL-13 ↓

B-клетки

Клетки селезенки мыши и крысы (HTR1A) [100]

Пролиферация ↑

Незрелые DCs

DCs , происходящие из моноцитов человека (HTR1 и HTR2) [101]

Миграция ↑

Зрелые DCs

Мыши (HTR7) [102]

Миграция ↑

DCs, происходящие из моноцитов человека (HTR3, HTR4 и HTR7) [101]

IL-6 ↑

Человеческие DCs (HTR4 and HTR7) [83]

IL-1β ↑
IL-8 ↑

Мыши с колитом, вызванным DSS [103]

IL-12p40 ↑

Эозинофилы

Эозинофилы человека от пациентов с астмой и / или ринитом (HTR2A) [84]

Рекрутирование эозинофилов
Эпителиальная адгезия ↑ (VCAM-1)

Тучные клетки

Тучные клетки, полученные из костного мозга мыши, и тучные клетки CD34 человека [12]

Эпителиальная адгезия ↑ (фибронектин)
Миграция ↑

Макрофаги

Брюшная полость TpH1−/− и DSS-индуцированный колит у мышей со стимуляцией LPS или без нее (HTR1A) [104]

IL-1β ↑
IL-6 ↑
TNF-α ↑

Мышиные перитонеальные макрофаги (HTR1A) [86]

Фагоцитоз ↑

Макрофаги, полученные из моноцитов человека (HTR2B и HTR7) [10]

Противовоспалительная поляризация

Моноциты

Крысы с колитом, вызванным TNBS [105]

Адгезия к эпителиальным клеткам толстой кишки ↑
IL-6 ↑
IL-8 ↑
MCP-1 ↑

Мононуклеарные клетки периферической крови человека (HTR3, HTR4 и HTR7) [88]

IL-1β ↑
IL-6 ↑
IL-8 ↑
TNF-α ↓

Мононуклеарные клетки периферической крови человека (HTR7) [88]

IL-12p40 ↑

Нейтрофилы

TpH1−/− мыши и мыши с острым перитонитом, воспалением легких и асептическими ранами кожи [106]

Рекрутирование нейтрофилов

NK-клетки

Мононуклеарные клетки периферической крови человека (HTR1A) [107]

Цитотоксичность ↑
Взаимодействие с моноцитами ↓

T-клетки

Клетки селезенки мыши (HTR7) [89]

Пролиферация наивных Т-клеток ↑

Мононуклеарные клетки периферической крови человека (HTR1B) [90]

Пролиферация Th-клеток ↑

Мыши (HTR2A) [91]

IFN-γ ↑ и IL-2 ↑ в клеточной линии Th1 и CTL

Тромбоциты

TpH1−/− мыши (HTR2A, HTR3) [93,98]

Ca2  высвобождение ↑
Экзоцитоз α-гранул ↑

Стабилизация активации тромбоцитов ↑

Клетки Панета

HTR2A−/− мышиные клетки (HTR2A) [94]

Плотность клеток Панета ↓

Энтероциты

HTR2A−/− мышиные клетки (HTR2A) [96]

Размер энтероцитов ↓

Мышиные клетки (HTR4) [108]

Толстокишечный транзит

Бокаловидные клетки

Мышиные клетки (HTR4) [108]

Толстокишечный транзит

Дегрануляция бокаловидных клеток

Энтероиды кишечника человека (HTR4) [96]

TFF3 высвобождение ↑
Перестройка актинового цитоскелета и восстановление эпителия

EC-клетки

Мышиные клетки (HTR4) [109]

Толстокишечный транзит

TNBS-индуцированный колит у мышей (HTR1A) [97]

Содержание 5-HT ↓

Про йогу:  Мышцы тазового дна: мифы и спорные вопросы — Санкт-Петербургское йогатерапевтическое общество

5-HT: 5-гидрокситриптамин; DC: дендритная клетка; DSS: декстрансульфат натрия; EC: энтерохромафин; HTR: рецептор 5-гидрокситриптамина; IFN-γ: интерферон γ; IL: интерлейкин; LPS: липополисахарид; MCP1: хемоаттрактантный белок 1 моноцитов; NK: естественный киллер; TFF: трефоиловый фактор (фактор трилистника); TNBS:

2.3.1. 5-НТ-сигнализация на моноцитах

5-HT влияет на сигнализацию моноцитов по меньшей мере тремя путями. Прежде всего, адгезия моноцитов к эпителиальным клеткам толстой кишки, процесс, важный при воспалении кишечника, регулируется 5-НТ с помощью активных форм кислорода, полученных из НАДФН-оксидазы 2 [105].

Этот процесс приводит к повышенной секреции провоспалительных цитокинов IL-6, IL-8 и белка-хемоаттрактанта моноцитов-1 (MCP1) [105].

Во-вторых, связывание 5-HT с HTR4 снижает уровни TNF-α в зависимости от концентрации [88]. В-третьих, совместная стимуляция моноцитов LPS и 5-HT увеличивает секрецию IL-1β, IL-6 и IL-8 посредством активации HTR3, HTR4 и HTR7 и усиливает выработку IL-12p40 при активации HTR7. IL-12p40 может впоследствии действовать как хемоаттрактант для макрофагов и бактериально активированных DCs [88].

2.3.2. 5-НТ-сигнализация на макрофагах

HTRs экспрессируются в макрофагах, предсказывая множество функций [82]. Макрофаги, собранные из брюшной полости мышей TpH1 / , показали повышенные уровни IL-1β и IL-6 в присутствии 5-HT, независимо от стимуляции LPS [104].

Выработка этих провоспалительных цитокинов была снижена после добавления в клетки ингибитора NF-kB. В другом исследовании было показано, что 5-HT увеличивает активность фагоцитоза перитонеальных макрофагов через рецепторы HT1A.

Другие исследования показали, что 5-HT также способен активировать макрофаги через HTR2C [87], HTR2B и HTR7 [10]. Интересно, что активация двух последних, как было показано, индуцирует противовоспалительную поляризацию макрофагов [10].

2.3.3. 5-HT сигнализация на DCs

Дендритные клетки (DCs) могут стимулироваться 5-НТ для выработки провоспалительных цитокинов и индуцирования миграции [83]. Предлагается определить статус зрелости DCs для определения эффекта 5-HT. Например, активированные HTR1 и HTR2 вызывают миграцию незрелых DCs [101], в то время как HTR7 необходим для миграции и морфологии зрелых DCs, а также участвуют хемокиновый рецептор CCR7 и Rho-GTPaseCdc42 [102].

Кроме того, было показано, что активация HTR3, HTR4 и HTR7 индуцирует экспрессию IL-6 [101] и что активация HTR4 и HTR7 усиливает регуляцию IL-1β и IL-8 в зрелых человеческих DCs зависимым от NF-κΒ образом. Известно, что эти интерлейкины (ILs) индуцируют миграцию и рекрутирование нейтрофилов [83].

2.3.4. 5-НТ-сигнализация на Т-клетках

5-HT играет ключевую роль во взаимодействии между DCs и Т-клетками. При активации эти клетки обладают способностью синтезировать 5-HT через TpH1, который высвобождается и хранится в DCs через SERT [14]. Взаимодействие между двумя типами клеток индуцирует высвобождение Ca2 из DCs и вызывает секрецию 5-HT из везикул мембранного белка 1, связанного с лизосомами (LAMP1), впоследствии способствуя пролиферации Т-клеток и дифференцировке наивных Т-клеток [14].

Связывание 5-HT HTR7 активированных и наивных Т-клеток способствует их пролиферации посредством фосфорилирования внеклеточной сигнальной киназы-1 и -2 и ядерного фактора усилителя гена легкого полипептида каппа в ингибиторе В-клеток альфа (IκBα)

в наивных Т-клетках [89]. Это приводит к усилению экспрессии HTR1B, индуцирующего пролиферацию Т-хелперных (Th) клеток [90] и HTR2A, который отвечает за повышенную продукцию IFN-γ и IL-2 из антигенспецифичных Th1 и цитотоксических Т-лимфоцитов [91].

Клетки Th17 и Т-регуляторные клетки (Treg) — это две линии Т-клеток, которые действуют противоположным образом и участвуют в аутоиммунных воспалениях [6]. В то время как клетки Th17 способствуют воспалению, предполагается, что Treg-клетки являются негативными регуляторами иммунных реакций, подавляя тем самым аутоиммунитет [6].

Также показано, что этот баланс необходим для поддержания состава микробиоты кишечника, позволяющего полезным микробам колонизировать кишечник, процесс, который, возможно, регулируется 5-НТ, как описано выше [110]. Более того, было показано, что связывание 5-HT с HTR1A на активированных Т-клетках человека модулирует внутриклеточные уровни цАМФ [92], в то время как Т-клетки способны продуцировать SERT [16].

2.3.5. 5-НТ-сигнализация на гранулоцитах

Нейтрофилы могут быть косвенно рекрутированы в очаги воспаления цитокинами (ILs), продуцируемыми другими иммунными клетками, такими как DCs или макрофаги, после их активации 5-HT [83]. Кроме того, они могут стимулироваться хемотаксическими факторами, полученными из тромбоцитов, такими как фактор активации тромбоцитов и гистамин, или посредством экспрессии 5-HT, производного от тромбоцитов [106].

И наоборот, синергическое действие 5-НТ и IL-3 предотвращает секрецию гистамина, IL-4 и IL-6 из базофилов мышей и блокирует выработку IL-13 и IL-4 из базофилов периферической крови человека [99].

В тучных клетках 5-НТ, по-видимому, не способен вызывать выработку или дегрануляцию цитокинов. Однако было показано, что активация HTR1A индуцирует их миграцию и адгезию к фибронектину, что является важным шагом в экстравазации тучных клеток в воспаленную ткань [85].

Мало что известно о функции 5-НТ на эозинофилах, но показано, что 5-НТ запускает рекрутирование и адгезию эозинофилов к молекуле адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1) посредством активации HTR2A [84].

2.3.6. 5-HT Сигнализация на естественных клетках-киллерах и В-клетках

5-НТ влияет на иммунные свойства естественных киллеров (NK-клеток), подавляя их взаимодействие с моноцитами, что приводит к повышению цитотоксичности NK-клеток [107]. Было высказано предположение, что HTR1A может играть определенную роль в регуляции межклеточного опосредованного взаимодействия между моноцитами и NK-клетками [107].

2.3.7. Сигнализация 5-НТ в эпителиальных клетках

Было показано, что в тонком кишечнике мышей HTR2A−/− плотность клеток Панета и размер энтероцитов значительно снижены по сравнению с сородичами дикого типа [94]. Это может указывать на то, что эти рецепторы участвуют в развитии и поддержании эпителиальных клеток конечной стадии в криптах кишечника [94]. Все еще необходимо выяснить, играют ли эти рецепторы также определенную роль в поддержании барьерной функции.

Было показано, что симбионтная бактерия Bifidobacterium dentium индуцировала продукцию 5-HT EC-клетками, которые, в свою очередь, активировали HTR4 на бокаловидных клетках и тем самым способствовали высвобождению Muc2 и фактора трилистника 3 (трефоилового фактора 3 — TFF3) [96].

TFF3 активирует свой рецептор CXCR4, способствуя перестройке актинового цитоскелета и восстановлению эпителия [96]. HTR4 на бокаловидных клетках был также выделен в другом исследовании, в котором активация этих рецепторов способствовала дегрануляции бокаловидных клеток [95].

2.4. Сигнал 5-HT при воспалении, перистальтике кишечника и заживлении ран

Изменения в метаболизме 5-НТ были хорошо описаны у пациентов с ВЗК. У пациентов с болезнью Крона (БК) наблюдается повышенная экспрессия TpH1, 5-HTR3, 5-HTR4 и 5-HTR7 и пониженная экспрессия SERT в тканях толстой кишки [111,112,113]. Данные экспериментов с образцами пациентов с ВЗК или моделями животных с экспериментально индуцированным колитом указывают на четкие двунаправленные взаимодействия между воспалением, регуляцией метаболизма 5-НТ и различными сигнальными путями 5-НТ в кишечнике. Они будут изложены в следующих разделах.

2.4.1. Регуляция 5-HT с помощью TpH1 и SERT влияет на воспаление

Модели на животных демонстрируют четкое влияние TpH1 на воспаление. Например, при DSS-индуцированном колите мыши TpH1−/− (дефицитные по TpH1 – ред.) продуцируют более низкие уровни провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-1β и IL-6 и имеют меньшую инфильтрацию макрофагами по сравнению с мышами TpH1 / [104].

Введение 5-HTP, предшественника 5-HT, приводит к увеличению числа EC-клеток и увеличению количества 5-HT, в то время как продукция провоспалительных цитокинов в толстой кишке также увеличивается [104]. Кроме того, TpH1−/− мыши с DNBS-индуцированным колитом показали снижение тяжести заболевания [104].

В других экспериментах DCs от TpH1−/− мышей с DSS-индуцированным колитом продуцировали гораздо меньшее количество IL-12p40, подтверждая возможную провоспалительную роль 5-HT на DCs [103]. Более того, делеция TpH1 у мышей уменьшала воздействие DCs на Т-клетки, что приводило к снижению продукции IL-17 и IFN-γ [103].

Мыши SERT−/− демонстрируют значительно более низкие показатели состояния здоровья и выживаемости по сравнению с контрольными животными, страдающими колитом, вызванным 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой (TNBS) [114].

Когда колит у мышей был вызван с помощью IL-10−/−, было показано, что заболевание ухудшалось в сочетании с делецией SERT, что сопровождалось повышением уровней мРНК IL-6 и TNF-α [115]. Известно, что экспрессия IL-10 усиливает выработку SERT через фосфатидилинозитол 3-киназный (PI3K) путь [116].

Таким образом, повышенная доступность 5-НТ, по-видимому, играет провоспалительную роль во время воспаления кишечника. В соответствии с этим недавнее исследование показало снижение экспрессии SLC6A4 (кодирующего SERT) в эпителии пациентов с активными БК и ЯК (язвенный колит) по сравнению со здоровыми контрольными группами.

2.4.2. Измененное содержание EC-клеток и 5-HT во время воспаления

Типы эндокринных клеток толстой кишки у пациентов с БК и ЯК продемонстрировали значительное увеличение количества 5-HT-иммунореактивных клеток в слизистой оболочке толстой кишки у этих пациентов [118]. Аналогичным образом, исследование продемонстрировало повышение числа EC-клеток у мышей с колитом, вызванным динитробензолсульфоновой кислотой (DNBS), регулируемым моноцитарным хемоаттрактантным белком 1 (MCP1) [119].

У крыс, получавших DSS, также наблюдалось увеличение эпителиальных EC-клеток как в проксимальном, так и в дистальном отделе толстой кишки. Это увеличение сопровождалось увеличением содержания 5-НТ в слизистой и подслизистой тканях [73]. Последовательно было показано, что воспаление кишечника ответственно за параллельное двукратное увеличение как количества EC-клеток, так и содержания 5-HT, в то время как экспрессия SERT была снижена в слизистой оболочке воспаленных толстых кишок у морских свинок с TNBS-индуцированным колитом [74].

Напротив, уровни 5-НТ в воспаленной слизистой оболочке пациентов с БК и ЯК были значительно ниже, чем в контроле [120]. Авторы этого исследования пришли к выводу, что снижение содержания 5-НТ в воспаленных тканях может быть результатом снижения способности ЕС-клеток продуцировать 5-НТ или уменьшения количества этих клеток [120].

В соответствии с этим в другом исследовании было показано, что количество EC-клеток, а также содержание 5-HT значительно снижены в толстой кишке пациентов с тяжелым ЯК, а также по сравнению с группой пациентов с нетяжелым ЯК и здоровыми лицами [111].

Был сделан вывод о наличии положительной корреляции между содержанием 5-НТ в слизистой оболочке толстой кишки и количеством EC-клеток в образцах биопсии у пациентов с ЯК. Было показано, что экспрессия TpH1 и SERT снижена во всех образцах ЯК [111].

Другие исследования демонстрируют противоречивые результаты. Мыши с TNBS-индуцированным колитом демонстрировали более низкие уровни мРНК SERT и более низкую интенсивность иммунореактивности SERT в ткани слизистой оболочки по сравнению с контрольными животными [75].

Исследователи также наблюдали более высокое количество 5-HT, что было связано со снижением экспрессии SERT, в то время как количество EC-клеток оставалось прежним [75]. В моделях мышей, инфицированных Citrobacter rodentium, через десять дней после заражения наблюдалось снижение количества EC-клеток и снижение экспрессии SERT [76].

Однако наблюдалось общее увеличение продукции 5-HT на отдельную EC-клетку, что может быть связано либо с тем фактом, что EC-клетки продуцируют больше 5-HT во время инфекции C. rodentium, либо с уменьшением обратного захвата 5-HT, высвобождаемого слизистой оболочкой [76].

В соответствии с этим было показано, что экспрессия SERT значительно ниже в воспаленной слизистой оболочке пациентов с ЯК, чем в заживающей слизистой оболочке [121]. Кроме того, у мышей с DSS-индуцированным колитом экспрессия SERT была снижена в воспаленной слизистой оболочке, что продолжалось в течение фазы заживления [121].

Тот же результат наблюдался после переноса CD4 Т-клеток от мышей, моделирующих спонтанное воспаление желудочно-кишечного тракта (SAMP1/Yit), напоминающее болезнь Крона, мышам SCID, страдающим тяжелым комбинированным иммунодефицитом, поражающим как В-, так и Т-лимфоциты [121].

Хотя результаты, описанные выше, противоречат друг другу, ясно, что при ВЗК и в животных моделях ВЗК 5-HT-синтез, транспорт и передача сигналов часто нарушаются (таблица 5 и таблица 6).

Таблица 5. Изменения в кишечной 5-НТ-сигнализации на моделях ВЗК у животных и в материале, полученном от пациента.

Организм

Исследование

Экспериментальный

дизайн

Эффект

Мышь

Khan et al. (2006) [119]

DNBS-индуцированный колит у мышей

Число EC-клеток ↑

Oshima et al., (1999) [73]

DSS-индуцированный колит у крыс

Число EC-клеток ↑
Содержание 5-HT ↑

Linden et al. (2003) [74]

TNBS-индуцированный колит у морских свинок

Число EC-клеток ↑
Содержание 5-HT ↑
Экспрессия SERT ↓

Linden et al. (2005) [75]

TNBS-индуцированный колит у мышей

Неизменное число EC-клеток
Содержание 5-HT ↑
Экспрессия SERT ↓

O’Hara et al. (2005) [76]

Мыши, инфицированные Citrobacter rodentium

Число EC-клеток ↓
Содержание 5-HT ↑
Экспрессия SERT ↓

Tada et al. (2021) [121]

DSS-индуцированный колит/Перенос CD4 Т-клеток у мышей

Экспрессия SERT ↓

Человек

El-Salhy et al. (2020) [118]

Пациенты с БК и ЯК

Число EC-клеток ↑

Magro et al. (2002) [120]

Пациенты с БК и ЯК

Содержание 5-HT ↓

Coates et al. (2004) [111]

Пациенты с тяжелой формой ЯК

Число EC-клеток ↓
Содержание 5-HT ↓
Экспрессия SERT ↓
Экспрессия TpH1

Tada et al. (2021) [121]

Воспаленная слизистая оболочка пациентов с ЯК

Экспрессия SERT ↓

Wojtal et al. (2009) [122]

Пациенты с БК и ЯК

Экспрессия SERT ↑

5-HT: 5-гидрокситриптамин; БК: Болезнь Крона; DNBS: динитробензол-сульфоновая кислота; DSS: декстрансульфат натрия; EC: энтерохромаффин; SERT: рецептор обратного захвата серотонина; TNBS: 2,4,6-тринитробензолсульфоновая кислота; TpH1: гидроксилаза триптофана 1; ЯК: язвенный колит.

Таблица 6. Влияние 5-НТ-сигнализации на воспаление кишечника в моделях ВЗК у животных.

DSS: декстрансульфат натрия; HTR: 5-гидрокситриптаминовый рецептор; TNBS: 2,4,6-тринитробензолсульфоновая кислота; TNF: фактор некроза опухоли.

2.4.3. Нейрональные эффекты 5-HT на моторику кишечника, кишечный нейрогенез и созревание, а также заживление ран

Помимо непосредственного воздействия на иммунные клетки, 5-НТ может также влиять на моторику кишечника и воспаление кишечника, воздействуя на нейронную систему в кишечнике в качестве нейротрансмиттера. Нейрональный 5-НТ может индуцировать моторику кишечника и участвует в нейрогенезе и дифференцировке кишечника, которые модулируются микробиотой [19,42,129].

Предполагается, что высвобождение 5-HT стимулирует HTR3, расположенный на блуждающих сенсорных волокнах, что приводит к высвобождению ацетилхолина, что впоследствии приводит к сокращению мышц [49]. Кроме того, активация HTR3 и инозитол 1,4,5-трифосфатного пути может вызвать высвобождение Ca2 , который вызывает сокращение миоцитов толстой кишки [49].

У пациентов с БК, находящихся в стадии ремиссии и испытывающих симптомы, подобные СРК, также наблюдается повышенный уровень TpH1 слизистой оболочки толстой кишки, что указывает на то, что нейрональный 5-HT может быть катализатором в возникновении симптомов [133].

Про йогу:  Занятия йогой в Ростове‑на‑Дону: цены, отзывы и адреса

Действительно, TpH1, по-видимому, играет определенную роль в моторике кишечника, поскольку было показано, что мыши TpH1−/− (дефицитные по TpH1 – ред.) не проявляли перистальтических рефлексов и имели измененные фекальные гранулы [134].

Дальнейшее исследование показало, что TpH2−/− мыши с DSS-индуцированным колитом имели повышенную тяжесть заболевания, характеризующуюся повышенной секрецией провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6 и, TNF-α, и высокими показателями смертности по сравнению с диким типом [136].

Таким образом, помимо влияния на моторику кишечника, нейрональный синтез 5-HT с помощью TpH2, по-видимому, играет противовоспалительную роль во время воспаления кишечника [136]. Тем не менее, неясно, было ли ухудшение течения заболевания вызвано изменением моторики кишечника или отсутствием нейропротекторного эффекта 5-НТ [136].

Несколько исследований показали положительную роль передачи сигналов 5-НТ в заживлении слизистых оболочек. Используя мышей TpH1−/− и TpH2−/−, было показано, что нейрональный, но не слизистый 5-HT, как было обнаружено, способствует росту и пролиферации эпителиальных клеток, в частности, через HTR2A [138].

В соответствии с этим активация HTR4 увеличивала пролиферацию клеток в криптах кишечника и способствовала миграции клеток, одновременно снижая окислительный стресс и апоптоз в клетках Caco2 [127]. Аналогичные эффекты на пролиферацию клеток были описаны в клеточной линии кератиноцитов HaCaT, звездчатых клетках печени и гладкомышечных клетках легочной артерии [139,140,141].

Эти результаты свидетельствуют о том, что активация может усилить заболевание, характеризующееся повреждением слизистой оболочки, такое как ВЗК, за счет стимуляции пролиферации эпителиальных клеток и, следовательно, заживления слизистой оболочки. Тем не менее, следует отметить, что заживление слизистой оболочки является многогранным процессом, и пролиферация клеток является лишь одним аспектом.

2.5. Нацеливание на метаболизм 5-НТ и передачу сигналов при ВЗК

Поскольку роль 5-НТ в воспалении кишечника представляется вероятной, были предприняты попытки нацелить передачу сигналов 5-НТ для разработки терапевтических средств от ВЗК. В этом разделе будут описаны текущие усилия, направленные на улучшение ВЗК путем восстановления передачи сигналов 5-НТ посредством введения периферических ингибиторов TpH1 и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Далее будут описаны мероприятия, направленные на передачу сигналов 5-HT с помощью 5-HTR.

2.5.1. Ингибирование синтеза 5-НТ путем блокирования TpH1

Разница между мышами TpH1−/− и TpH2−/− по степени тяжести колита из-за снижения уровней кишечного 5-HT и снижения нейронального 5-HT, соответственно, указывает на то, что 5-HT может иметь различные эффекты в зависимости от местоположения [104,136].

Это делает вмешательство в эти пути сложным. Стратегии лечения должны быть нацелены на местные эффекты, а не на глобальное подавление. Поскольку разработка лекарственных средств, которые специфически инактивируют кишечный TpH1, еще не достигнута, в настоящее время используются неспецифические ингибиторы TpH1, которые не могут влиять на экспрессию TpH2 в центральной и кишечной нервной системе (например, LP-920540, телотристат этипрат (LX1032; LX1606), парахлорилфенилаланин) [142].

Пероральное введение двух периферических ингибиторов TpH1, LP-920540 и телотристата этипрата, мышам с TNBS-индуцированным колитом привело к улучшению состояния заболевания и снижению экспрессии воспалительных цитокинов и хемокинов в кишечнике [143].

Более того, синтез 5-НТ в ENS, а также моторика желудочно-кишечного тракта не были затронуты [143]. Аналогичные результаты наблюдались для этипрата телотристата при введении мышам, получавшим DSS-индуцированный колит или инфицированным Trichuris muris, тяжесть заболевания была отсрочена, и наблюдалось меньшее гистологическое повреждение, снижение активности миелопероксидазы и снижение продукции провоспалительных цитокинов.

Введение другого ингибитора TpH1, парахлорилфенилаланина, мышам, получавшим DSS, показало снижение тяжести заболевания и более низкие макроскопические и гистологические показатели по сравнению с дикими типами [104]. Это улучшение здоровья у мышей сопровождалось уменьшением инфильтрации макрофагов, секреции провоспалительных цитокинов и снижением сывороточного уровня миелопероксидазы, а также С-реактивного белка [104].

2.5.2. СИОЗС

СИОЗС — это тип антидепрессанта, который действует, блокируя транспортер SERT и увеличивая доступность 5-HT в синаптическом пространстве [144]. Хотя СИОЗС обычно назначают для лечения депрессии и тревоги, они также обладают противовоспалительными свойствами и влияют на состав микробиоты кишечника [145].

Например, флуоксетин обеспечивает более высокую экспрессию факторов споруляции и мембранных транспортеров у Turicibacter sanguinis, ингибируя подавляющую функцию этих процессов с помощью 5-HT, тем самым уменьшая колонизацию в кишечнике [71].

Хотя экспрессия SERT снижается при ВЗК [111] и наблюдение, что SERT−/− грызуны страдают от более тяжелого химически индуцированного колита, введение СИОЗС на животных моделях, по-видимому, играет защитную роль при воспалении кишечника.

Более конкретно, было доказано, что два соединения, такие как флуоксетин и флувоксамин, оказывают противовоспалительное действие на моделях ВЗК на животных. Предварительная обработка мышей флуоксетином перед индуцированием колита с помощью DSS уменьшает тяжесть заболевания, как было показано по длине толстой кишки и уменьшению гистологических повреждений, сопровождающихся подавлением пути NF-kB в эпителиальных клетках кишечника и уменьшением набора нейтрофилов [146].

Флуоксетин также не влиял на высвобождение 5-НТ из ЕС-клеток. Однако следует отметить, что в этом исследовании были введены более высокие концентрации препарата, чем обычная дозировка, назначаемая пациентам. В другом исследовании флуоксетин также улучшил заболевание IL-10−/− мышей и снижал секрецию TNF-α и IL-12p40 [147].

Трудно оценить эффективность СИОЗС у пациентов с ВЗК из-за отсутствия рандомизированных исследований [145]. Интересно, что два исследования «случай-контроль» показали, что введение СИОЗС может увеличить риск развития микроскопического колита [149,150].

2.5.3. Нацеливание на HTR-сигнализацию

Из-за широкого распространения HTRs в кишечнике и иммунных клетках и большого влияния, которое они оказывают на начало воспаления кишечника, многие попытки были сосредоточены на модуляции этих рецепторов в попытке уменьшить воспаление.

Блокада HTR1A с помощью антагониста WAY100135 ухудшила TNBS-индуцированный колит у мышей и нарушила системное рекрутирование нейтрофилов, в то время как агонист HTR1A 8-OH-DPAT улучшил состояние болезни, что, как предполагается, достигается за счет уменьшения количества 5-HT за счет активации HTR1A на ЕС-клетках, что указывает на петлю отрицательной обратной связи [97].

И наоборот, блокирование HTR2A кетансерином у мышей, индуцированных TNSB, снижало экспрессию провоспалительных цитокинов, рекрутирование нейтрофилов и апоптоз толстой кишки и, таким образом, улучшало здоровье животных [97]. Однако стимуляция HTR2A с помощью агониста (R)

-DOI у мышей, которые характеризовались воспалением, вызванным TNF-α, показала противовоспалительные реакции в тонкой кишке и в дуге аорты [123]. В частности, были повышены гены, коррелирующие с экспрессией провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, а также хемокинов и белков клеточной адгезии, таких как Vcam-1 [123].

Исследования HTR3 продемонстрировали, что антагонисты трописетрон и гранисетрон оказывают положительное влияние на улучшение состояния здоровья крыс с колитом, индуцированным уксусной кислотой [124, 125]. Трописетрон уменьшал повреждение толстой кишки, которое наблюдалось как макроскопически, так и микроскопически.

Трописетрон также снижает инфильтрацию нейтрофилов и продукцию воспалительных цитокинов, включая TNF-α, IL-1b и IL-6 [124]. Аналогичные результаты наблюдались при использовании гранисетрона [125]. Другой антагонист HTR3, ондансетрон, ограничивал диарею при колите, вызванном кротоновым маслом, на мышиных моделях [126].

У мышей, с DSS- или TNBS-индуцированным колитом, получавших агонист HTR4 тегасерод с помощью клизмы, наблюдалось улучшение тяжести заболевания по сравнению с мышами дикого типа с ингибированным HTR4 или HTR4−/− мышами, что было связано с усилением пролиферации и миграции эпителиальных клеток толстой кишки и снижением апоптоза, вызванного окислительным стрессом [127].

Также было обнаружено, что моторика кишечника повышена в воспаленных толстых кишках мышей и морских свинок. Напротив, все эти эффекты сочетались с ректальным введением антагониста HTR4 GR113808, который вызывал колит у невоспаленных толстых кишок мышей дикого типа [127].

В случае HTR7 данные двух исследований показывают разные результаты. В одном исследовании HTR7 был заблокирован у мышей с DSS-индуцированным колитом антагонистом SB-269970. Это оказало положительное влияние на здоровье мышей, так как гистологические повреждения были ограничены, а уровни провоспалительных цитокинов были снижены по сравнению с контрольными мышами [128].

В соответствии с этим также было отмечено, что тяжесть колита была снижена у мышей HTR7−/− в моделях DSS- и DNBS-индуцированного колита [128]. Напротив, в другом исследовании было замечено, что блокада HTR7 при DSS-индуцированном колите или у мышей IL-10−/−  антагонистом SB-269970 приводит к усилению воспаления [112].

Тот же результат наблюдался у HTR7−/− мышей после DSS-индуцированного колита, при котором повышалась регуляция IL-1β. И наоборот, стимуляция HTR7 с помощью агониста 5-карбоксамидотриптамина малеата оказывала противовоспалительное действие [112].

Авторы утверждают, что расхождения между двумя исследованиями обусловлены различным дизайном эксперимента и, в частности, различиями в введении лекарственных средств (перорально по сравнению с внутрибрюшинной инъекцией), концентрациями лекарственных средств и условиями проживания (обычные условия по сравнению со специфическим жильем без патогенов) [112]. В таблице 6 описано общее влияние HTR-модуляции на воспаление кишечника на моделях ВЗК у животных.

Тревожные расстройства под маской вегетососудистой дистонии

Журнал «Медицинский совет. Неврология/Ревматология» № 17 2021г


В.А. Головачева, к.м.н., В.А. Парфенов, д.м.н., профессор
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет)

Аннотация

В отечественной медицинской  практике широко используется термин «Вегетативно-сосудистая дистония» (ВСД). Однако ВСД не входит в Международную классификацию болезней 10-го пересмотра и не имеет общепринятых диагностических критериев. Данный диагноз обычно устанавливается пациентам молодого и зрелого возраста, не имеющим четкой органической патологии и предъявляющим различные соматические жалобы: на головокружение, головную боль, нарушение сна, сердцебиения, одышку и т. д.

Под маской ВСД часто обнаруживаются  тревожные  расстройства. В статье рассматриваются современные принципы диагностики и лечения тревожных расстройств. К нелекарственной терапии относятся образовательные беседы, психотерапевтические и психологические методы. Фармакотерапия тревожных расстройств – назначение антидепрессантов, в части случаев в сочетании с транквилизаторами. Если антидепрессанты  противопоказаны, при их приеме возникают побочные эффекты или пациент отказывается от их назначения, можно использовать препарат Тенотен. Представлены данные клинических исследований, подтверждающих эффективность и безопасность Тенотена в лечении тревожных расстройств.

Загрузить файл PDF

Вегетососудистая дистония (ВСД) – диагноз, который часто ставят пациентам молодого и зрелого возраста в терапевтической и неврологической практике в России [1, 2]. Данная патология не внесена в настоящую Международную классификацию болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) и не будет входить в новую Международную классификацию болезней 11-го пересмотра (МКБ-11). Термин «ВСД» не применяется в мировой медицине и используется только в России, странах ближнего зарубежья. Ошибочный диагноз «ВСД» ставится пациентам, которые реально страдают другими заболеваниями. Постановка ошибочного диагноза «ВСД» приводит к назначению неэффективного лечения, формированию у пациентов неправильных представлений о своем состоянии и во многих случаях – к ухудшению настоящего заболевания.

В практической деятельности ошибочный диагноз «ВСД» обычно часто ставится пациентам, которые не имеют структурных повреждений нервной и сердечнососудистой системы и предъявляют различные жалобы – на головную боль, нарушение сна, ощущение «тяжести» в голове, снижение памяти, головокружение, повышенную утомляемость, сниженное настроение, тревогу, ощущения сердцебиения и нехватки воздуха [3–5]. Под маской ВСД могут обнаруживаться неврологические расстройства (первичные головные боли, вестибулопатии, инсомния, нейрогенные обмороки), психические нарушения (тревожные расстройства, депрессия, соматоформное расстройство) и ряд соматических заболеваний (нарушения ритма сердца, ишемическая болезнь сердца, заболевания щитовидной железы и др.) [4–7].

Тревожные расстройства под маской ВСД

Тревожные расстройства – одни из самых распространенных состояний, которые ошибочно расцениваются как ВСД. Пациенты с тревожными расстройствами обычно предъявляют различные соматические жалобы, поэтому могут встречаться в практической деятельности врачей многих специальностей. Большинство пациентов с тревожными расстройствами проходят дополнительные исследования, на основании которых часто устанавливаются ошибочные причинно-следственные связи между результатами исследований и клиническими симптомами. Например, клинически незначимая асимметрия кровотока по позвоночным артериям расценивается как причина эпизодов несистемного головокружения, ощущения нехватки воздуха и «тяжести» в голове. Неправильная интерпретация результатов исследования способствует катастрофизации соматических симптомов, беспокоящих пациента, и усилению тревоги. Также в практической деятельности распространены случаи сочетания неврологического и/или соматического заболевания с тревожным расстройством [1, 2, 5–7]. В данных клинических ситуациях рекомендуется междисциплинарный подход: совместное ведение пациента неврологом, психиатром и/или терапевтом.

Распространено сочетание хронической ежедневной головной боли (ХЕГБ) и тревожных расстройств – в этой группе от 42 до 72% пациентов имеют ошибочный диагноз «ВСД» [6, 7]. По результатам собственного наблюдения 90 пациентов с ХЕГБ (хронической мигренью, хронической головной болью напряжения в сочетании или без эпизодической мигрени) у 40% ранее был поставлен ошибочный диагноз «ВСД» [5, 6]. В группе пациентов с ХЕГБ, которым ставился диагноз «ВСД», более чем у половины (52%) были диагностированы эмоциональные нарушения в виде тревожного и тревожно-депрессивного расстройства. Предшествующая практика ведения пациентов с головной болью под маской ВСД заключалась в назначении дополнительных методов исследований (электроэнцефалография, реоэнцефалография, ультразвуковое исследование сосудов шеи, магнитно-резонансная ангиография головного мозга) при отсутствии обоснованных показаний к их проведению, а также использовании нейрометаболических препаратов, анксиолитиков, не улучшающих состояние пациентов. Повторные посещения медицинских учреждений, ожидания результатов исследований, нередкая ошибочная интерпретация клинически не значимых изменений по данным инструментальных исследований как причин заболевания пациента, негативный опыт лечения – все это приводило к катастрофизации симптомов пациентом [8]. Известно, что катастрофизация боли и дискомфортных ощущений – значимый фактор в поддержании и прогрессировании болевого синдрома, эмоциональных расстройств и их соматизации [8, 9]. Сочетанное применение когнитивноповеденческой терапии [10] и стандартной фармакотерапии мигрени, головной боли напряжения (антидепрессантов, антиконвульсантов или бета-адреноблокаторов) [11, 12] позволило быстро достигнуть устойчивого терапевтического эффекта у большинства (72,2%) пациентов.

Диагностика тревожных расстройств

В соответствии с МКБ-10 к группе тревожных расстройств относятся паническое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, смешанное тревожное и депрессивное расстройство, фобическое тревожное расстройство (агорафобия, социальные фобии, специфические фобии) [13]. Наиболее часто в практической деятельности невролога встречается паническое расстройство и генерализованное тревожное расстройство [14, 15]. Тревожное расстройство диагностируется на основании данных анамнеза и специальных опросников в соответствии с диагностическими критериями МКБ-10; необходимо исключение вторичных причин тревоги [15, 16].

В практической медицине для выявления симптомов тревоги целесообразно использовать специальные опросники: шкалу ситуативной и личностной тревожности Спилбергера – Ханина, госпитальную шкалу тревоги и депрессии, шкалу тревоги Гамильтона [15, 17].

Дифференциальный диагноз тревожного расстройства следует проводить с рядом заболеваний и состояний, которые клинически могут также проявляться психовегетативными симптомами: эндокринные заболевания (заболевания щитовидной железы, феохромоцитома, предменструальное дисфорическое расстройство), соматические заболевания (нарушения ритма сердца, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких), неврологические заболевания (эпилепсия, синдром постуральной тахикардии), действие определенных веществ (амфетамина,кофеина, алкоголя, барбитуратов, бензодиазепинов) и другие психические расстройства (фобии, посттравматическое стрессовое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство и т. д.) [18]. Однако вышеперечисленные заболевания могут и сосуществовать с тревожным расстройством.

Паническое расстройство – заболевание, которое проявляется возникновением панических атак с различной частотой и их тревожным ожиданием в межприступном периоде [19]. Паническое расстройство может протекать с агорафобией (в большинстве случаев) или без нее. Агорафобия – боязнь открытого пространства, страх скопления людей, часто испытываемый при прохождении без провожатых по большой площади или безлюдной улице. Диагноз панического расстройства устанавливается на основании критериев МКБ-10 [13].

Диагностические критерии панического расстройства по МКБ-10
  1. Повторное возникновение панических атак. Для диагностики панического расстройства необходимы как минимум две спонтанные панические атаки в течение месяца. У пациентов с паническим расстройством могут возникать ситуативно-обусловленные панические атаки
  2. Панические атаки наблюдаются в течение месяца и более и сопровождаются следующими симптомами:
  • постоянным беспокойством по поводу повторения атак,
  • беспокойством по поводу осложнений атак или их последствий (потеря контроля над собой, тяжелая органическая патология),
  • значимыми изменениями поведения из-за возникновения атак Возникновение атак не обусловлено соматическими заболеваниями, действием каких-либо веществ и другими психическими заболеваниями

Панические атаки – приступы внезапно возникающей тревоги, которые проявляются рядом физических ощущений и страхом потери контроля над своим состоянием, страхом потери сознания, сойти с ума или страхом смерти [19].

Признаки и симптомы панической атаки
  1. Страх потери контроля над собой, страх потери сознания, сойти с ума или страх смерти
  2. Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, ощущение сердцебиения, «перебоев» в работе сердца, кардиалгии, неприятные ощущения в грудной области, повышение или понижение артериального давления, дистальный акроцианоз, ощущение жара или холода
  3. Со стороны дыхательной системы: ощущение нехватки воздуха,одышка, затрудненное дыхание, ощущение «кома» в горле,непродуктивный кашель
  4. Со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, тошнота,рвота, отрыжка, боли в животе, метеоризм, запоры или поносы
  5. Со стороны систем терморегуляции и потоотделения: неинфекционное субфебрильное повышение температуры, ощущение «озноба»,диффузный или локальный гипергидроз
  6. Со стороны нервной системы: несистемное головокружение, ощущение неустойчивости, предобморочное состояние, тремор, парестезии
  7. Со стороны мышечной системы: повышение тонуса скелетных мышц,ощущение «напряжения» в теле, миалгия, мышечные подергивания,тремор
Про йогу:  Инсайт - что это и как его поймать?

Достоверный критерий панической атаки – наличие тревоги и 4 вышеперечисленных физических ощущений [18, 19]. Выраженность панической атаки может варьировать в широких пределах: от ощущения внутреннего напряжения до сильного страха смерти. У одного и того же пациента, наряду с «развернутыми» паническими атаками, могут возникать «малые» панические атаки, которые проявляются 2–3 симптомами. Наблюдаются так называемые панические атаки без страха или «паника без паники», при которых преобладают физические ощущения, а эмоциональный компонент проявляется лишь небольшим ощущением «внутреннего напряжения».

Продолжительность панической атаки обычно составляет 15–30 минут. Панические атаки могут возникать в дневное (чаще всего) и ночное время суток. Большинство пациентов указывают на спонтанность их возникновения,однако при более подробном расспросе могут выявляться и ситуативно-обусловленные панические атаки, возникающие в определенных ситуациях или обстоятельствах: общественном транспорте, закрытых или душных помещениях и т.п. Паническая атака может провоцироваться приемом алкоголя, курением, недостатком сна, менструацией.

Генерализованное тревожное расстройство – заболевание, которое характеризуется наличием ежедневной или практически ежедневной тревоги и связанных с ней соматических и когнитивных симптомов на протяжении 6 и более месяцев [20]. Генерализованное тревожное расстройство – это хроническое состояние тревоги, при котором отсутствуют бессимптомные, «светлые» промежутки, характерные для панического расстройства.

Пациент с генерализованным тревожным расстройством с трудом может контролировать ощущение беспокойства [19]. Характерны двигательное беспокойство, мучительное состояние неопределенности, утомляемость, снижение памяти, трудности концентрации внимания, раздражительность, мышечное напряжение, нарушение сна (трудности засыпания, ранние пробуждения и/или ночные пробуждения). Тревога и перечисленные соматические, когнитивные симптомы значимо влияют на качество жизни, снижают социальную и профессиональную активность, зачастую приводя к нетрудоспособности пациента.

Диагноз генерализованного тревожного расстройства ставится на основании критериев МКБ-10 [13]:
1) распространенная и устойчивая тревога, которую не ограничивают и не вызывают какие-либо особые обстоятельства;
2) доминирующие симптомы изменчивы, но часто включают жалобы на устойчивую нервозность, ощущение страха, мышечное напряжение, потливость, дрожь, головокружение и чувство дискомфорта в эпигастральной области;
3) выражена боязнь несчастного случая или болезни, которые, по мнению больного, ожидают его или его родственников в ближайшее время.

Лечение тревожных расстройств

Тревожные расстройства относятся к кругу психических заболеваний и требуют активного участия психиатра. Но в ряде случаев пациенты могут отказаться от обращения к психиатру по каким-либо личным соображениям. Поэтому таких пациентов ведет невролог или врач другой специальности; кроме этого, у пациентов с тревожными расстройствами часто имеются другие неврологические заболевания (первичные головные боли, головокружения, инсомния и др.), требующие лечение у невролога [21].

План лечения пациента составляется на основании формы и выраженности тревожного расстройства, сочетанных заболеваний, индивидуальных противопоказаний, предшествующего опыта лечения, предпочтений пациента. Выделяют лекарственные и нелекарственные методы лечения тревожного расстройства. Оптимально назначение комплексной терапии тревожного расстройства в соответствии с положениями международных рекомендаций [16, 19].

В лечении панического расстройства, генерализованного тревожного расстройства, фобических тревожных расстройств эффективны фармакотерапия и психотерапия [16]. Первый этап лечения тревожных расстройств – образовательная беседа с пациентом по поводу его заболевания. Рекомендуется разъяснить причины и прогноз заболевания, рассказать о современных методах лечения тревожного расстройства. Важно проинформировать пациента о существующих методах психотерапии тревожных расстройств и учитывать его предпочтения в выборе определенного метода психотерапии. Также следует проинформировать больного о лекарственных средствах, эффективных в лечении тревожного расстройства, о сроках наступления терапевтического эффекта, возможных побочных эффектах, противопоказаниях, возможных ограничениях в образе жизни во время приема препаратов.

Среди существующих методов психотерапии когнитивно-поведенческая терапия обладает самой высокой эффективностью в лечении панического расстройства, генерализованного тревожного расстройства, агорафобии, социальных фобий, специфических фобий [16]. Психодинамическая психотерапия – психотерапия второго выбора и может быть предложена в тех случаях, когда проведение когнитивно-поведенческой терапии невозможно, сессии когнитивно-поведенческой терапии оказались неэффективны или пациент предпочел психодинамическую психотерапию.

В лечении тревожных расстройств и симптомов тревоги доказана эффективность такого психологического метода лечения, как «майндфулнесс» (практики осознанности или просветления) [22]. Метод «майндфулнесс» заключается в выполнении медитационных упражнений, без религиозной составляющей, в удобных физиологических позах. Основная идея терапевтической техники «майндфулнесс» – полное перенесение внимания на настоящий момент, без какой-либо оценки себя и окружающей действительности [23]. С помощью «майндфулнесс» пациент обучается тому, как быть «здесь и сейчас», как останавливать навязчивые, беспокоящие мысли, контролировать эмоции, повысить эмоциональную устойчивость к стрессу и получать удовольствие от жизни.

В качестве дополнительной или альтернативной терапии панического расстройства может быть предложена лечебная гимнастика, бег, пешие прогулки, дыхательные упражнения [16].

В лечении тревожных расстройств к лекарственным средствам первого выбора относятся антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, а также из группы ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина [16]. Для снижения риска рецидива тревожных расстройств рекомендуется прием фармакотерапии в течение 6–12 месяцев после клинической ремиссии. В лечении панического рас стройства с агорафобией и без нее к препаратам первого выбора относятся циталопрам (20–40 мг в день), эсциталопрам (10–20 мг в день), пароксетин (20–50 мг в день), сертралин (50–150 мг в день), венлафаксин (75–225 мг в день). В лечении панического расстройства с агорафобией и без нее в качестве препарата второго выбора рекомендуется трициклический антидепрессант кломипрамин (75–250 мг в день). При генерализованном тревожном расстройстве к препаратам первого выбора относятся эсциталопрам (10–20 мг в день), пароксетин (20–50 мг в день), венлафаксин (75–225 мг в день), дулоксетин (60–120 мг в день); к препарату второго выбора относится антиконвульсант прегабалин (150–600 мг в день). В лечении социальных фобий эффективны эсциталопрам (10–20 мг в день), пароксетин (20–50 мг в день), сертралин (50–150 мг в день), венлафаксин (75–225 мг в день). При наличии противопоказаний к назначению антидепрессантов, возникновении побочных эффектов на фоне их терапии или нежелании пациента принимать антидепрессанты возможно назначение препаратов с анксиолитической и антидепрессивной активностью других фармакологических групп. В практической деятельности распространено назначение препаратов бензодиазепинового ряда пациентам с тревожным и тревожно-депрессивным расстройствами. Однако терапия бензодиазепинами имеет ряд недостатков. Прием бензодиазепинов сопряжен с развитием лекарственной зависимости, ухудшением когнитивных функций и координации движений и такими побочными эффектами, как дневная сонливость, ощущение общей слабости, двигательная заторможенность, замедленность мышления, речи [24–26]. В связи с этим были разработаны препараты, обладающие противотревожной активностью, сопоставимой с бензодиазепинами,но не вызывающие характерных для них побочных эффектов и зависимости. К таким препаратам относится Тенотен. Тенотен – препарат с успокаивающим, противотревожным (анксиолитическим) действием, не вызывает нежелательных гипногенного и миорелаксантных эффектов [25].Также обладает вегетотропным действием [25]. Улучшает переносимость психоэмоциональных нагрузок. Тенотен содержит релиз-активные формы антител к мозгоспецифическому белку S100 (Р-А АТ S100) [26]. Данный белок относится к группе Са2 -связывающих белков, является важным модулятором нейрональных процессов, лежащих в основе механизмов синаптической пластичности [27]. Анксиолитический эффект Тенотена связан с его взаимодействием с ГАМК-А-бензодиазепиновым рецепторным комплексом, ГАМК-миметическим действием [27]. Тенотен приводит к восстановлению процессов возбуждения и торможения в центральной нервной системе [25].

Анксиолитическое и вегетотропное действия Тенотена,его хорошая переносимость и безопасность в лечении пациентов с тревожными расстройствами подтверждены результатами ряда клинических исследований. В открытом простом сравнительном многоцентровом исследовании 80 пациентов с генерализованным тревожным расстройством, неврастенией, расстройством адаптации или смешанным тревожно-депрессивным расстройством получали терапию Тенотеном или диазепамом (15 мг в день) в течение 28 дней. Было показано, что по анксиолитическому действию Тенотен незначительно (не достигая пределов статистической значимости) уступает диазепаму.

Главное преимущество терапии Тенотеном перед терапией диазепамом – высокий показатель безопасности, отсутствие побочных эффектов, в частности дневной сонливости, миорелаксации и ортостатических нарушений [25]. Имеются данные, что Тенотен сопоставим по противотревожному эффекту с феназепамом, превосходит его по переносимости, отсутствию побочных эффектов, отсутствию синдрома отмены после прекращения приема препарата [28].

Эффективность Тенотена и сопоставимость его анксиолитического эффекта с действием типичного бензодиазепинового анксиолитика тофизопама показаны при сравнении 4-недельной терапии Тенотеном и тофизопамом (по 50 мг 2 раза в день) у пациентов с генерализованным тревожным расстройством, смешанным тревожно-депрессивным расстройством и сочетанными соматическими заболеваниями – артериальной гипертензией (АГ) и ишемической болезнью сердца [29]. В открытом сравнительном исследовании было продемонстрировано, что Тенотен по своему анксиолитическому эффекту лишь незначительно уступает клоназепаму в лечении расстройств тревожного спектра (тр евожно-депрессивных расстройств, тревожно-ипохондрических реакций) у пожилых пациентов с сочетанными сердечно-сосудистыми заболеваниями, при этом Тенотен не вызывает заторможенности, сонливости и лекарственной зависимости, в отличие от клоназепама [30]. На основании того, что тревога – фактор риска развития АГ, добавление Тенотена к антигипертензивной терапии у пациентов с АГ и высоким уровнем тревоги способствует более эффективному лечению АГ, оказывая анксиолитический и ассоциированный с ним дополнительный гипотензивный эффект [32].

Рекомендуется назначение Тенотена в комплексной терапии тревожного расстройства. Оптимально назначение Тенотена по 1 таблетке 3 раза в день в течение 4 недель [31]. Возможно увеличение продолжительности терапии до 12 недель [31]. При отсутствии эффекта через 4 недели приема препарата рекомендуется подбор другой терапии для коррекции эмоциональных расстройств, консультация психиатра. В ходе лечения целесообразно периодически проводить повторные оценки эмоционального статуса.

Таким образом, под маской ошибочного диагноза «ВСД» часто обнаруживаются другие заболевания – неврологические, психические и/или соматические. Тревожные расстройства в сочетании или без неврологического расстройства – одни из самых распространенных масок ВСД. Диагностика тревожных расстройств основывается на официальных критериях МКБ-10 и исключении вторичного характера психовегетативных симптомов. В лечении тревожных расстройств эффективны психотерапевтические и психологические методы, антидепрессанты. В ряде случаев для лечения тревожного расстройства может применяться препарат Тенотен. Эффективность и безопасность терапии Тенотеном при тревожных расстройствах подтверждена результатами клинических исследований. Наиболее эффективно проведение комплексного лечения, включающего нелекарственные методы и фармакотерапию. Данный подход с высокой вероятностью обеспечит долгосрочность поддержания достигнутого клинического эффекта.


Список литературы

1. Яхно Н.Н., Парфенов В.А., Рейхарт Д.В. и др. Многоцентровая неинтервенционная проспективная наблюдательная программа изучения практики назначения препарата тералиджен у больных с диагнозом вегетативного расстройства (СТАРТ-2: российский опыт применения русскоязычной валидированнной версии опросника 4DSQ. Промежуточный анализ). Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова, 2021, 114(5): 27-33.

2. Яхно Н.Н., Смулевич А.Б., Терлуин Б. и др. Первичный скрининг пациентов, страдающих автономными (вегетативными) расстройствами в условиях повседневной амбулаторной неврологической практики РФ (СТАРТ 1): применение русскоязычной версии четырехмерного опросника симптомов дистресса, депрессии, тревоги и соматизации 4DSQ (The Four Dimensional Symptoms Questionnaire). Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова, 2021; 114(12): 112-122.


3. Головачева В.А., Андрющенко А.В. Паническое расстройство в неврологической практике. Фарматека 2021, 3: 39-43.


4. Головачева В.А., Парфенов В.А., Табеева Г.Р., Осипова В.В., Смулевич А.Б., Андрющенко А.В., Головачева А.А. Оптимизация ведения пациентов с хронической ежедневной головной болью. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2021, 117(2): 4-9.


5. Головачева В.А. Оптимизация ведения пациентов с хронической ежедневной головной болью: Дисс. …канд. мед. наук: М., 2021, 134.


6. Азимова Ю.Э., Сергеев А.В., Осипова В.В., Табеева Г.Р. Диагностика и лечение головных болей в России: результаты анкетного опроса врачей. Российский журнал боли, 2021, 3-4: 12-17.


7. Лебедева Е.Р., Кобзева Н.Р., Гилев Д.В., Олесен Е. Анализ качества диагностики и лечения первичной головной боли в разных социальных группах Уральского региона. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика, 2021, 1: 19-26.


8. Myles P., Shafran R. The CBT hadbook. A comprehensive guide to using Cognitive Behavioural Therapy to overcome depression, anxiety and anger. London, Robinson, 2004, 524.


9. Осипова В.В. Психологические аспекты боли. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика, 2021, 2(1): 4-8.


10. Otis J.D. Managing chronic pain: a cognitivebehavioral therapy: therapist guide, 1st ed. New York, Oxford University Press, 2007, 114.


11. Evers S, A´ fra J, Frese A et al. EFNS guideline on the drug treatment of migraine — revised report of an EFNS task force. Eur J Neurol, 2009, 16: 968-981.


12. Bendtsen L, Evers S, Linde M et al. EFNS guideline on the treatment of tension-type headache — Report of an EFNS task force. Eur J Neurol, 2021, 17: 1318-1325.


13. World Health Organization. International statistical classification of disease and relation health problems. 10th ed. Geneva, Switz: World Health Organization, 1992.


14. Hoffelt C, Zwack A. Assessment and management of chronic pain in patients with depression and anxiety. Mental Health Clinician, 2021, 4(3): 146-152.


15. Woo Adam KM. Depression and Anxiety in Pain. Reviews in pain, 2021, 4(1): 8-12.


16. Bandelow B, Lichte T, Rudolf S, Wiltink J, Beutel ME.The diagnosis of and treatment recommendations for anxiety disorders. Dtsch Arztebl Int, 2021, 111(27-28): 473-80.


17. Воробьева О.В. Тревожные расстройства в неврологической практике. РМЖ, 2007, 24.


18. Воробьева О.В. Панические атаки. Клиника, диагностика, лечение. М.: «АМА-ПРЕСС», 2009, 46.


19. Клиническое руководство по психическим расстройствам. Под ред. Барлоу Д. 3-е изд. СПб.: Питер, 2008, 912.


20. Shelton CI. Diagnosis and management of anxiety disorders. J Am Osteopath Assoc, 2004, 104(3, l): 2-5.


21. Головачева В.А., Андрющенко А.В. Паническое расстройство в неврологической практике. Фарматека, 2021, 3: 39-43.


22. Castelnuovo G, Giusti EM, Manzoni GM et al. Psychological treatments and psychotherapies in the neurorehabilitation of pain: evidences and recommendations from the Italian consensus conference on pain in neurorehabilitation. Frontiers in Psychology, 2021, 7: 115.


23. The mindfulness solution to pain: step-by-step techniques for chronic pain management. Jackie Gardner-Nix with Lucie Costin-Hall, foreword by Jon Kabat-Zinn, USA, New Harbinger Publication, Inc, 2009, 210.


24. Troisi E, Paolucci S, Silvestrin M et al. Prognostic factors in stroke rehabilitation: the possible role of pharmacological treatment. Acta. Neurol. Scand., 2002, 105: 100-106.


25. Аведисова А.С., Ястребов Д.В. Отчет о клинических испытаниях эффективности и переносимости препарата «Тенотен» в качестве анксиолитического средства при терапии тревожных состояний. 2004, 15.


26. Эпштейе О.И. Релиз-активность (современный взгляд на гомеопатию и негомеопатию). М.: Издательство РАМН, 2021, 48.


27. Шавловская О.А. Применение препарата Тенотен в клинической практике. Эффективная фармакотерапия, 2021, 4: 20-28.


28. Серова Л.Д. Тенотен в комплексной терапии цереброваскулярной недостаточности у пожилых больных. Неврология. Нейропсихиатрия. Психосоматика, 2009, 1: 41-44.


29. Амосов М.Л., Салеев Р.А., Зарубина Е.В. и др. Применение препарата Тенотен при лечении эмоциональных расстройств у пациентов с преходящими нарушениями мозгового кровообращения. Российский психиатрический журнал, 2008, 3: 86-89.


30. Ванчакова Н.П., Попов А.П. Тревожные расстройства у пациентов с гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца и опыт их коррекции Тенотеном. Поликлиника, 2007, 2: 74-78.


31. Ромасенко Л.В., Недоступ А.В., Артюхова М.Г. и др. Применение препарата Тенотен при лечении невротических расстройств у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Российский психиатрический журнал, 2007, 2: 81-84.


32. Шавловская О.А. Применение препарата Тенотен в клинической практике. Эффективная фармакотерапия, 2021, 4: 20-28.


33. Никольская И.Н., Гусева И.А., Близневская Е.В. и др. Роль тревожных расстройств при гипертонической болезни и возможности их коррекции. Лечащий врач, 2007, 3: 89-91.

Оцените статью
Йога-Оздоровление
Добавить комментарий